Mutaţiile genetice, trombofiliile şi Endometrioza – Partea I

Facebookgoogle_pluspinterestlinkedinFacebookgoogle_pluspinterestlinkedin

Endometrioza este o patologie încă în studiu, din diferite perspective, abordarea genetică fiind una dintre ele. Iată, mai jos, un amplu material din care puteți afla cât de important este factorul genetic în managementul acestei afecțiuni. Mulțumim doamnei dr. Iosefina Speers pentru amabilitatea acordării acestui interviu!

  1. Asociația Eu și Endometrioza: Care este rolul mutațiilor genetice în funcționarea optimă a organismului uman?

Dr. Iosefina Speers: Mutaţia genetică este definită ca o modificare a unei secvenţe nucleotidice, cu diverse efecte la nivel biologic. Marea majoritate a mutaţiilor nu au efecte biologice, doar un mic procent duce la apariţia unor boli genetice, având diverse mecanisme (de ex. alterarea locusului activ al enzimei codificate de respectiva genă – ex. enzima MTHFR).

Mutaţiile genetice sunt transmise ereditar dacă sunt la nivelul celulelor sexuale (spermatozoid sau ovocit) ducând la formarea unui embrion care va avea respectiva mutaţie în toate celulele organismului sau sunt dobândite, apar în cursul vieţii la nivelul unui anume ţesut, ducând la alterarea ADN la nivel local tisular (expunerea la radiaţie UV la nivel cutanat).(2)

Mutaţiile sunt de câteva tipuri:

-de schimbare a unui nucleotid cu altul, denumite SNP (Single Nucleotide Polimorfism) ex. MTHFR C677T, COMT Val158Met
– de deleţie, ex. PAI-1,
– de inserţie, etc.

Cele mai relevante mutaţii pentru endometrioză sunt de tip SNP, unde enzimele implicate în metabolismul estrogenilor suferă mutaţie punctiformă SNP, ducând fie la creşterea, fie la scăderea activităţii funcţiei enzimatice.

2. Asociația Eu și Endometrioza: Care sunt mutațiile genetice cel mai des întâlnite în endometrioză și care este importanța acestora în managementul zilnic al endometriozei?

Dr. Iosefina Speers: Nu toate mutaţiile SNP sunt considerate patologice. De exemplu, la enzima COMT care are ca funcţie degradarea neurotransmiţătorilor dopamina, norepinefrina, epinefrina şi a estrogenilor în faza II de detoxifiere hepatică, se cunoaşte ca mutaţia Val158Met scade la 50% funcţia enzimatică în forma heterozigotă şi la 25% în forma homozigotă.

Se consideră că cea mai bună variantă de COMT este în forma heterozigotă, care asigură o viteză enzimatică medie şi care permite o bună toleranţă la aportul de grupări metil ( metilfolat, metilB12, TMG) ce sunt necesari pentru toate reacţiile enzimelor de tip MT (metiltransferaza – HNMT, COMT, SHMT etc). Pentru endometrioza prezentă mutaţiei COMT V158M în forma homozigotă aduce un evident dezavantaj în degradarea metaboliţilor de estrogen.

Pentru alte mutaţii, unde prezenţa mutaţiei duce la scăderea funcţiei enzimatice se consideră că au efect patologic, aşa cum sunt mutaţiile enzimelor din complexul P450 CYP1B1 implicate în metabolismul estrogenilor din faza I de detoxifiere hepatice. Cyp1B1 are ca funcţie, pe lângă metabolizarea estrogenilor şi degradarea hidrocarburilor aromatice din carnea arsă (prajită în exces), de aceea cine are aceste mutaţii este bine să nu supraîncarce o enzimă cu o funcţie scăzută datorită mutaţiilor cu o sarcină metabolică ne-necesară. De asemenea, chiar şi fară aceste mutaţii pe CYP1B1 e bine să nu se supraîncarce această enzimă cu degradarea metaboliţilor din carnea prajită în contextul în care are nevoie ca această enzimă să degradeze în special estrogenii.

 

3. Asociația Eu și Endometrioza: Influențează mutațiile genetice echilibrul hormonal? Dacă da, în ce fel?

Dr. Iosefina Speers: Referitor la estrogeni, prezenţa mutaţiilor pe căile de metabolizare a estrogenilor va duce la acumularea acestui hormon şi a metaboliţilor săi intermediari, cu apariţia fenomenelor de dominanţa estrogenică (sindrom premenstrual etc).

Administrarea de estrogeni, în cadrul contraceptivelor combinate, la persoanele care au mutaţii care duc la acumularea metaboliţilor de estrogeni este un factor de risc pentru aparitia endometriozei şi a complicaţiilor trombotice.

Estrogenii au rol de înclinare a balanţei hemostatice în favoarea coagulării, prin:

– creşterea concentraţiei de factori de coagulare II, VII, VIII, X, fibrinogen

– scăderea concentraţiei de proteine anti-coagulante: antitrombina III, proteina C, proteina S

– creşterea concentraţiei markerilor de activare a coagularii: Ddimeri.

Eu consider că administarea de contraceptive NU ar trebui să fie facută fară teste genetice şi hormonale, pentru a încerca măcar să diminuăm cât de mult posibil riscul de apariţie a endometriozei şi bolilor înrudite.

Un alt exemplu în care mutaţiile genetice influenţeaza funcţionarea organismului, sunt cele încadrate în categoria trombofiliilor ereditare, de genul MTHFR 677 sau factor II G20210. Prezenţa acestor mutaţii creste riscul de complicaţii trombotice în general la persoanele purtătoare, şi în special la cei care au multiplii factori de risc cum sunt sarcina, contraceptivele, tratamentele hormonale. Iarăşi trebuie să precizez că  în Romania în 2018 unde toate laboratoarele oferă testarea de trombofilie la preţuri rezonabile, administrarea de contraceptive la femei care nu au fost testate pentru trombofiliile ereditare este o abordare riscantă, iar riscul este asumat de pacientă.

O combinaţie şi mai periculoasă este reprezentată de asocierea mutaţiilor genetice de trombofilie (marea majoritate a femeilor au auzit de ele dar nu s-au testat) cu mutaţiile genetice de endometrioză (situatia e şi mai gravă, marea majoritate a femeilor nici nu ştiu de aceasta boală, cu atât mai puţin de testare genetică) şi cu administrarea ÎN ORB de contraceptive orale combinate. Această reţetă este un factor de risc serios pentru apariţia complicaţiilor.

 

4. Asociația Eu și Endometrioza: Cum putem avea o viață bună cu endometrioza, ajutându-ne de mutațiile genetice?

Dr. Iosefina Speers: În primul rând e nevoie de diagnostic, atât clinic, cât şi de laborator.

Pe partea mea de diagnostic genetic, în Romania se poate face testare pentru trombofilii ereditare (MTHFR), însă nu am găsit posibilitatea de a testa mutaţiile asociate endometriozei. Aceste mutaţii se pot testa în SUA, la laboratoarele care oferă testare la distanţa, prin proba de salivă (ancestry.com etc).

După diagnosticarea clinică a bolii şi cunoaşterea specifică a mutaţiilor prezente, se poate administra un plan de tratament nutrigenomic, suplimente nutriţionale şi dietă personalizată pe mutaţiile metabolice proprii, cu scopul de a compensa sau controla aceste mutaţii.

5. Asociația Eu și Endometrioza: Ce implică necunoașterea acestor mutații, în endometrioză?

Dr. Iosefina Speers: Cu cât se cunosc mai multe detalii, cu atât se poate interveni într-un mod mai ţintit şi în acelaşi timp, oferi o abordare personalizată acelei persoane.

 

6. Asociația Eu și Endometrioza: Endometrioza și trombofiliile. Care sunt mutațiile care pot genera aceste patologii și cum putem combate/preveni efectele lor?

Dr. Iosefina Speers: Moleculele de estrogen suferă la nivel hepatic un proces complex de detoxifiere, în două faze.

Faza I are loc la nivelul citocromului P450 (enzima CYP) unde din molecule liposolubile (hormonii steroizi sunt produsi din colesterol) estrogenii sunt convertiţi prin reacţii de hidroxilare în molecule mai puţin liposolubile şi mai hidrosolubile, cu formarea unor radicali liberi foarte toxici de oxigen.

In Faza II de detoxifiere metaboliţii vor fi metilaţi de către enzima COMT şi conjugaţi cu glutation de enzimele GST cu formarea unor molecule hidrosolubile ce pot fi eliminate prin bilă şi urină.

 

Faza I de detoxifiere hepatică a estrogenilor prin enzimele citocrom P450

Faza I de detoxifiere a estrogenilor are loc la nivelul enzimelor CYP unde se desfăşoară reacţii de hidroxilare (adiţia unei grupări HO la o moleculă), ceea ce însă face ca moleculele să devină mai active metabolic, deci cu risc de proliferare crescut.

Moleculele de E2 estradiol si E1 estrona sunt hidroxilate în 3 enzime pentru a genera metaboliţii intermediari:

-4OH este catalizat în enzima  CYP1B1
-2OH este catalizat în enzima CYP1A1
-16OH este catalizat în enzima  CYP3A4

CYP1B1 este principala enzimă care catalizează conversia:

-E1 (estrone) in 4HOE1 (4 hidroxi estrone)
-E2 (estradiol) in 4HOE2 (4 hidroxi estradiol).

Compuşii 4HOE se leagă puternic de ER şi au efecte pronunţate proliferative, efect de citire a ADN estrogenic prelungit şi risc mărit de proliferare. Variaţiile la nivelul acestei gene ce sunt asociate cu  creşterea funcţiei enzimei CYP1B1 (upregulation).

Riscurile genetice sunt date de mutaţiile pe alela CYP1B1 care duc la creşterea activităţii enzimei, deoarece funcţia enzimatică crescută va duce la creşterea sintezei de 4HOE1 şi 4HOE2 care sunt substanţe carcinogenetice implicate în etiologia cancerului dependent de estrogen.

Enzima CYP1B1 are rolul de a detoxifia şi alte substanţe chimice din mediul înconjurător în intermediari de metabolism ce sunt volatili şi carcinogenici (de ex. hidrocarburile policiclice aromatice din carnea prajită duc la formarea de compuşi carcinogenici in CYP1B1 cu risc direct de proliferare necontrolată). Aceasta complică şi mai mult problema carcinogeneticii estrogenilor, având în vedere că mutaţiile CYP1B1 duc la creşterea activităţii enzimatice.

 

CYP 1A1 este enzima care converteşte:

Compuşii 2OHE1 2HOE2 sunt compuşi care se leagă slab de ER şi care în plus pot fi metilaţi de enzima COMT cu formarea de metoxiE1 şi metoxiE2 cu rol protector.

Variantele genetice ale CYP1A1 duc la scăderea activităţii enzimatice (downregulation).

 

CYP3A4 este o enzimă de hidroxilare de faza I care metabolizează aproximativ 60% din substanţele care trec prin ficat, ceea ce face ca CYP3A4 să fie una din cele mai importante enzime de faza I de detoxifere.

Efectele enzimei CYP3A4 :

-detoxifiere estrogeni endogeni:
-hidroxilare E1 in 16HOE1
-hidroxilare E2  in 16HOE2
-detoxifică xenobiotice & xenoestrogeni.

Mutaţiile genei CYP3A4 duc la o funcţie crescută a enzimei (efect de upregulation), cu o creştere a hidroxilării estrogenilor pe calea producerii de compuşi 16OH, estrogeni puternici, cu efecte proliferative la nivel celular, ce pot fi reduşi prin adiţia unei alte grupări HO pentru a forma molecula cu 3grupari hidroxi (estriol E3).

 

Di-Indol-Metan (DIM) este un produs fitochimic cu efect inhibitor moderat asupra enzimei CYP3A4 şi astfel scade sinteza de produşi 16HOE1 si 16HIE2. DIM se găseşte în crucifere (varză, brocoli, conopidă). DIM este produs din Indol3Carbinol (i3C).

Prezența multiplelor mutaţii homozigote pe genele CYP1B1 si CYP3A4 cu creşterea sintezei de compuşi 4HO E1 si 4HOE2, respectiv de 16HOE1 este un factor de risc crescut cumulativ pentru apariţia de proliferări dependente de estrogen.

 

Faza II de detoxifiere hepatica a estrogenilor prin COMT si GST

Metaboliţii de estrogen, după hidroxilare, sunt inactivaţi de către o enzimă de faza II printr-o reacţie de tip:

-metilare (COMT)
-conjugare cu glutation (GGT1, GSTP, GSTM).

Produşii finali de metabolism ai estrogenilor devin solubili în apă şi sunt excretaţi prin ficat (bilă) sau rinichi (urină).

La nivel individual diferite persoane au funcţii extrem de diferite de a hidroxila (faza I cu activarea funcţională) şi apoi de a inactiva (faza II) estrogenii datorită variaţiilor genetice/variaţiilor alimentare.

 

COMT

Faza II de detoxifiere a estrogenilor se bazează pe funcţia enzimei COMT (Catecol O Metil Transferaza) de a metila estrogenii:

-4HOE1 este metilat la 4metoxiE1 (molecula neutră)
-4HOE2 este metilat la 4metoxiE2 (molecula neutră)

Metilarea este o etapă esenţială în detoxifierea organismului de estrogeni.

Problemele apar atunci când există mutaţii multiple la nivelul genei COMT care duc la scăderea funcţiei enzimei COMT (downregulation).

Riscul de a dezvolta afecţiuni cu exces de estrogeni (endometrioza) este amplificat în situaţia combinaţiei de mutaţii CYP1B1 (upregulation) cu mutaţii COMT (downregulation), cu o sinteză crescută de 4HOE1 şi 4HOE2 cu efect pronunţat proliferativ ce se vor acumula pentru că enzima COMT funcţionează foarte lent.

Pentru o funcţionare normală a enzimei COMT este nevoie de prezenţa în cantitate suficientă de cofactori:

-SAM este produs în ciclul metilării din homocisteină + metilfolat+metilcobalamină sub acţiunea enzimelor MTR/MTRR
-trombofiliile ereditare prin mutaţiile MTHFR 677 sau 677 & 1298duc la scăderea sintezei de metilfolat, cu scăderea sintezei de SAM
mutaţiile genetice MTR/MTRR duc la acumularea de homocisteină si SAH, cu inhibiţia COMT
-Magneziu.

 

GSTM1 si GSTP1 (glutation transferaza) sunt alte enzime din faza II de detoxifiere cu rolul de a inactiva 3,4 semi quinonele, molecule de radicali liberi extrem de instabili pro-oxidanţi, pro-inflamatori şi cu efect genotoxic. Enzimele GSTM1 şi GSTP1 necesită prezenţa de glutation pentru a funcţiona.

Combinaţia endometrioză şi trombofilie prin mutaţie MTHFR 677, trombofilia agravează evoluţia endometriozei prin deficitul de sinteză de metilfolat şi SAM, cu deficit de degradare estrogeni la nivelul COMT prin lipsa de SAM. În acest caz, este recomandată suplimentarea cu:

-metilfolat până la normalizarea homocisteinei (marker indirect de metilare)
-ulei de peste cu Omega 3 EPA&DHA care stimulează direct funcţia restantă a enzimei MTHFR de a produce metilfolat şi deci susţin -ciclul metilării, sinteza de SAM, funcţia COMT şi degradarea estrogenilor
-magneziu care este cofactor pentru COMT
-vitamina B2 care este cofactor pentru MTHFR şi MTR/MTRR (supliment sau preferabil alimente)
-glutation, care compensează faza II de detoxifiere a estrogenilor prin GST, şi antioxidanţi pentru scăderea efectului nociv al radicalilor liberi de oxigen
-nu recomand suplimentarea direct cu SAM care are efect de feedback negativ asupra MTHFR
-dietă sănătoasă, echilibrată, diversificată, bogată în folat natural, magneziu şi B2.
-aport redus de proteină animală care creşte metionina serică şi homocisteina.

Dr. Iosefina Speers, medic specialist medicină de laborator, Blog: www.tuestidoctorultau.ro.

Sursă foto: aici!

Va urma!

Facebookgoogle_pluspinterestlinkedinFacebookgoogle_pluspinterestlinkedin

Leave a Reply